Tab.1: Antidepressiva zur Behandlung von
Angststörungen
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Antidepressiva-klasse
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Chemische
Substanz
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Handelsname
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Indikation und Wirkung
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Mögliche Nebenwirkungen
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Trizyklische
Antidepressiva
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Amitriptylin
(Halbwertszeit:
10-21
Stunden;
Metabolit:
30
Stunden)
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Saroten®
(D/Ö)
Tryptizol®
(Ö)
Amineurin® (D)
Syneudon® (D)
Novoprotect® (D)
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Agitiert-ängstliche
Depressionen;
zuerst
dämpfend
und
angstlösend, später
stimmungsaufhellend
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Mundtrockenheit,
Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Hypotonie, orthostatische Dysregulation,
Herzrasen, Schwitzen, Zittern, Übelkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen,
Verschwommensehen, Harnverhalten, Appetitsteigerung, Gewichtszunahme,
Sexualstörungen, Libidoverlust, Menstruationsstörungen, reduziertes
Reaktionsvermögen
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Doxepin
(Halbwertszeit:
12
Stunden;
Metabolit:
25-51
Stunden)
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Sinequan® (Ö)
Sinquan® (D)
Aponal® (D)
Mareen® 50 (D)
Doneurin® (D)
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agitiert-ängstlich-depressive
Syndrome, Depressionen, Angstneurosen, Angst- und Spannungszustände, psychosomatische
Beschwerden;
zuerst
dämpfend und angstlösend, später stimmungsaufhellend
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Müdigkeit,
Schwindel,
Benommenheit,
Zittern,
Hypotonie,
orthostatische Dysregulation, Herzrasen, Schwitzen, Mundtrockenheit,
Verstopfung, Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Störungen beim Harnlassen,
Kopfschmerzen, Gangunsicherheit, Beinödeme,
Verschwommensehen,
reduziertes
Reaktionsvermögen, Sexualstörungen, Menstruationsstörungen
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Imipramin
(Halbwertszeit:
7-26
Stunden)
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Tofranil®
(D/Ö)
Pryleugan®
(D)
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gehemmt-depressive
Syndrome, Depressionen,
Panikattacken,
generalisierte Angststörung;
zuerst
aktivierend und antriebssteigernd, später stimmungsaufhellend
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Mundtrockenheit,
Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie, Herzrasen, Schwitzen,
Verstopfung, Gewichtszunahme, Zittern, Verschwommensehen,
Mundtrockenheit,
Gang-
unsicherheit,
Blasenstörung, reduziertes Reaktionsvermögen, Libidoverlust,
Menstruationsstörungen
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Trizyklische
Antidepressiva
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Clomipramin
(Halbwertszeit:
16-36
Stunden
Metabolit:
etwas
länger)
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Anafranil®
(D/Ö),
Hydiphen®
(D)
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gehemmt-depressive
Syndrome, Depressionen mit Angstzuständen oder Agitiertheit,
Panikattacken,
Zwangsstörungen;
zuerst aktivierend und antriebssteigernd, später stimmungsaufhellend
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Mundtrockenheit,
Zittern, Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Brechreiz,
Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Verstopfung, Harnverhalten, Schwitzen,
Hypotonie, Herzrasen,
Verschwommensehen,
Kopfschmerzen, Schlafstörungen,
Gangunsicherheit, Menstruationsstörungen, Libidoverlust, funktionelle
Sexualstörungen
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MAO-Hemmer
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Tranylcypromin
(MAO-
Hemmer,
1.
Generation)
(Halbwertszeit:
1-3
Stunden;
jedoch
längere Wirkung)
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Jatrosom N® (D)
Parnate® (D)
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Depressionen,
Angst,
Hemmung und Organbeschwerden,
ängstlich-gehemmte
Depressionen;
psychomotorisch
aktivierend, angstlösend
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Müdigkeit,
Benommenheit, orthostatische Hypotonie, Schwindel, Kopfschmerzen, Unruhe- und
Erregungszustände, Schwitzen, Zittern, Schlafstörung, Appetitsteigerung,
Unverträglichkeit mit vielen Medikamenten, Unverträglichkeit von
tyraminhältigen Nahrungsmitteln (bei Missachtung Gefahr einer hypertonen
Blutdruckkrise)
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Moclobemid
(MAO-Hemmer,
2.
Generation)
(Halbwertszeit:
16
Stunden)
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Aurorix® (D/Ö)
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Depressionen,
endogene Depressionen,
soziale
Phobie;
hebt
die Stimmung und die psychomotorische Aktivität, lindert Dysphorie,
Erschöpfung, Antriebs- und Konzentrationsprobleme
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Übelkeit,
Schlafstörung, Angst, Unruhe, Mundtrockenheit, Verstopfung, Herzrasen,
Blutdruckabfall, Hautausschläge, Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen,
Schwindel, Müdigkeit, Schwitzen,
wegen
möglicher Komplikationen (hypertone Blutdruckkrise, Hautreaktionen) sollte
keine Kombination mit
Serotonin-Wiederaufnahme-hemmern
erfolgen
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Selektive
Serotonin-Wiederauf-nahmehemmer
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Citalopram
(Halbwertszeit:
19-45
Stunden)
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Seropram® Ö)
Seralgan® (Ö)
Sepram® (D)
Cipramil® (D)
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Depressionen,
depressiv-ängstliche Syndrome;
angstlösend
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Übelkeit,
Brechreiz, Völlegefühl, Kopfschmerzen, Schwitzen, Mundtrockenheit, Durchfall,
Verstopfung, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, innere Unruhe, Bewegungsunruhe,
Schwindel, Angst- und Erregungszustände, Schlafstörung
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Fluoxetin
(Halbwertszeit:
2-3
Tage;
Metabolit:
7-9
Tage)
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Fluctine®
(Ö)
Mutan®
(Ö)
Fluoxetin
Genericon (Ö)
Positivum
(Ö)
Flux®
(Ö)
Fluctin®
(D)
Fluoxetin
stada®
(D)
Fluoxetin-ratiopharm® (D)
Fluox-Puren® (D)
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Depressionen,
Zwangsstörungen,
Bulimie;
antriebsstei-
gernd,
angst- und spannungs-lösend
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Übelkeit,
Mundtrockenheit, Brechreiz, innere Unruhe, Bewegungsunruhe, Angst- und
Erregungszustände, Nervosität, Herzklopfen, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung,
Appetitverlust, Gewichtsabnahme, Schwächegefühl, Benommenheit, Schwindel,
Kopfschmerzen, Sehstörungen, Schlafstörungen, allergische Hautausschläge,
Schwitzen, Zittern, sexuelle Funktionsstörungen
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Fluvoxamin
(Halbwertszeit:
17-22
Stunden)
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Floxyfral®
(D/Ö)
Fevarin®
(D)
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Depressionen,
Panikstörungen, Zwangsstörungen; antriebssteigernd,
angstlösend
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Übelkeit,
Brechreiz, Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, innere Unruhe, Bewegungsunruhe,
Angst- und Erregungszustände, Kopfschmerzen, Zittern, Blutdruckabfall, Mundtrockenheit,
Schwitzen, Durchfall, Verstopfung, verzögerte Ejakulationen, Schlafstörungen,
Konzentrationsstörungen, Reaktionszeitbeeinträchtigung
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Paroxetin
(Halbwertszeit:
24
Stunden)
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Seroxat® (D/Ö)
Tagonis® (D)
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Depressionen,
Panikstörungen, Zwangsstörungen, soziale Phobie, generalisierte Angststörung,
posttrauma-tische Belastungsstörung;
antriebs-
steigernd,
angstlösend
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Übelkeit,
Brechreiz, Schwindel, Unruhe, Bewegungsunruhe, Angst- und Erregungszustände,
Zittern, Schlafstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Verstopfung,
Schwitzen, Sexualstörungen
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Selektive
Serotonin-Wiederauf-nahmehemmer
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Sertralin
(Halbwertszeit:
25-28
Stunden)
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Gladem®
(D/Ö)
Tresleen®
(Ö)
Zoloft®
(D)
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Depressionen,
Zwangsstörungen,
Angst- und Panikstörungen, posttraumatische Belas-tungsstörung
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Übelkeit,
Brechreiz, Durchfall, Mundtrockenheit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen,
Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Zittern, Schwitzen,
Ejakulationsverzögerungen
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Noradrenalin-Serotonin-selektive
Antidepressiva
(NaSSA)
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Mirtazapin
(Halbwertszeit:
20-40
Stunden)
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Remeron® (Ö)
Remergil®
(Ö, D)
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Depressionen
(besonders bei Hemmung, Ge-wichtsverlust, Schlafstörung und Ängsten)
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Mundtrockenheit,
Schläfrigkeit, Sedierung, Verstopfung, Appetit- und Gewichtszunahme
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Duales
Serotonerges
Antidepressivum (DSA)
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Nefazodon
(Halbwertszeit:
2-4
Stunden)
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Dutonin® (Ö)
Nefadar® (D)
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(ängstlich-agitierte)
Depressionen,
Angstzustände
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Asthenie,
Übelkeit, Sedierung, Somnolenz, Mundtrockenheit, Schwindel, Benommenheit,
Verstopfung
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Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
(SNRI)
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Venlafaxin
(Halbwertszeit:
3-12
Stunden)
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Efectin® (Ö)
Efexor® (D)
Trevilor® (D)
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Depressionen,
depressive
Verstimmung mit begleiten-der Angst-symptomatik
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Übelkeit,
Schwindel, Müdigkeit, Verstopfung, Durchfall, Verdauungsbeschwerden,
dosisabhängiger Blutdruckanstieg, Asthenie, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit,
Agitiertheit, Zittern, Mundtrockenheit, Sexualstörungen (Ejakulationsstörungen,
Impotenz, Libidoverlust)
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Milnacipran
(Halbwertszeit:
8
Stunden)
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Dalcipran®
(Ö)
Ixel®
(Ö)
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Depressionen
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Schwindel,
Schwitzen, Angst, Übelkeit, Dysurie, Kopfschmerz, Mundtrockenheit, Magen-Darmbeschwerden,
Verstopfung
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Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
(NARI)
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Reboxetin
(Halbwertszeit:
12 Stunden)
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Edronax®
(Ö, D)
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Depressionen
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Mundtrockenheit,
Schwindel, Verstopfung, Schwitzen, Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Tachykardie
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Serotonin-Wiederauf-nahmeverstärker (SRE)
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Tianeptin
(Halbwertszeit:
2,5
Stunden)
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Stablon®
(Ö)
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Depressionen,
ängstlich-depressive Zustandsbilder, Somatisierung von Depression und Angst, Angst/Depression
bei Alkoholikern und Älteren
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Serotonin-Modulatoren
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Trazodon
(Halbwertszeit:
4-14
Stunden)
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Thombran® (D)
Trittico® retard (D/Ö)
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Ängstlich-depressive
Syndrome;
sedierend-angstlösend
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Dämpfung,
Müdigkeit, Schwindel, Blutdrucksenkung, orthostatische Hypotonie,
ventrikuläre
Extrasystolen,
„weiche
Knie“, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Unruhe, Übelkeit, Verdauungsbeschwerden,
Libidosteigerung
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Tetrazyklische
Antidepressiva
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Mianserin
(Halbwertszeit:
17
Stunden)
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Tolvon® (Ö)
Tolvin® (D)
Prisma® (D)
Mianeurin® (D)
HOPACEM® (D)
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ängstlich-agitierte
Depressionen, Depressionen mit Angst, Unruhe, hypochondrischen Zügen,
Schlaflosigkeit, vitalen
Hemmungs-zuständen
und somatischen
Beschwerden;
sedierend-angstlösend
|
Müdigkeit,
Blutdrucksenkung, orthostatische Hypotonie, Schwindel, Benommenheit,
Mundtrockenheit, Appetit-steigerung, Gewichtszunahme, Verstopfung, „weiche
Knie“, Gelenkschmerzen, Beinödeme, Libidoverlust, Menstruationsbeschwerden,
Blutbildveränderungen (regelmäßige Blutbildkontrolle!)
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Trizyklische
Antidepressiva
Bis
zu 90% aller depressiven Patienten leiden unter Angstzuständen. Zu Ihrer
Behandlung wurden früher trizyklische Antidepressiva eingesetzt, in den letzten
Jahren haben sich jedoch die nebenwirkungsärmeren
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) durchgesetzt, sodass der Einsatz der
Trizyklika gegenwärtig immer mehr auf Spezialfälle (z.B. Therapieresistenz der
SSRI) beschränkt ist.
Die
Bezeichnung „trizyklisch“ weist auf die Drei-Ring-Struktur dieser
Antidepressiva hin. Alle trizyklischen Antidepressiva (oft auch „Trizyklika“
genannt) hemmen bzw. reduzieren die Wiederaufnahme von Noradrenalin und
Serotonin in die präsynaptischen Nervenendigungen und bewirken zusätzlich in
therapeutischer Dosierung durch ihre Affinität zu synaptischen Rezeptoren wie
den Histamin-H1-Rezeptoren, den adrenergen (alpha1)-Rezeptoren
und cholinergen Rezeptoren relativ starke Nebenwirkungen.
Trizyklische
Antidepressiva hemmen im Allgemeinen eher die Noradrenalin-Wiederaufnahme in
den präsynaptischen Rezeptor. Die Noradrenalinerhöhung in den Synapsen bewirkt
eine Stimmungs- und Antriebssteigerung sowie eine Verstärkung der Blutdruck
erhöhenden Noradrenalineffekte, aber auch Nebenwirkungen wie z.B. Erektions-
und Ejakulationsstörungen, Zittern und Vigilanzveränderungen. Wegen der
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung können in den ersten zwei Wochen Unruhe,
Erregung und panikähnliche Zustände auftreten.
Unter
den trizyklischen Antidepressiva hat Clomipramin (Anafranil®) die
stärkste Serotonin-Wiederaufnahmehemmung. Die neueren Antidepressiva (SSRI)
wirken selektiver und führen zu einer stärkeren Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme.
Von
allen trizyklischen Antidepressiva haben die Substanzen Amitriptylin und
Doxepin den stärksten sedierenden Effekt, weshalb sie oft zur dämpfenden
Behandlung bei Ängsten, Erregtheit und Unruhe eingesetzt werden. Die frühere
Annahme, stärker sedierende Substanzen hätten eine bessere angstlösende
Wirkung, hat sich nicht bestätigt.
Je
nach Art der Angststörung werden unterschiedliche Trizyklika verordnet:
1.
Clomipramin (Anafranil® in Österreich, Anafranil® und
Hydiphen® in der BRD). Unter den trizyklischen Antidepressiva, die
zu den bereits älteren Medikamenten zählen, hat sich Clomipramin seit Jahren in
der Behandlung von Angststörungen, insbesondere auch von Panikstörungen, gerade
wegen der im Vergleich zu den anderen Trizyklika deutlich höheren
Serotonin-Wiederaufnahmehemmung bewährt.
2.
Imipramin (Tofranil® in Österreich, Tofranil® und Pryleugan®
in der BRD). Der amerikanische Psychiater Klein erkannte 1962 die Wirksamkeit
von Imipramin in der Behandlung von Panikattacken. Ein antipanischer Effekt
setzt erst nach etwa 3-5 Wochen, ein antiphobischer Effekt gar erst nach ca.
2-3 Monaten ein. Aufgrund von Effizienzstudien sollte bei Panikstörungen
Imipramin der Vorzug gegenüber Clomipramin gegeben werden. Als Tagesdosis sind
75-150 mg einzunehmen. In Vergleichsstudien erreichte Imipramin nach einigen
Wochen die gleiche Wirksamkeit wie der Tranquilizer Alprazolam (Xanor®,
Xanax®, Tafil®), die Nebenwirkungsrate war jedoch höher.
Es muss mit denselben Nebenwirkungen gerechnet werden wie bei anderen Trizyklika.
Zu deren Vermeidung empfiehlt sich zu Behandlungsbeginn eine Tagesdosis von 10
oder 25 mg und eine langsame Steigerung (täglich um 10 mg oder alle 2-4 Tage um
25 mg). In einer Studie führte die Imipramin-Behandlung mit 150 mg pro Tag nach
8 Wochen bei Panikpatienten zu einer Erhöhung der Herzfrequenz und des
Blutdrucks, was bei anfälligen Patienten zu beachten ist.
3.
Amitriptylin (Saroten® und Tryptizol® in Österreich, Saroten®,
Amineurin®, Syneudon® und Novoprotect® in der
BRD). Die Substanz wirkt bei ausgeprägter Agitation und Unruhezuständen und
wird insbesondere bei generalisierter Angststörung verschrieben. Die
anxiolytisch-sedierende Wirkung tritt oft schon nach 1-2 Stunden ein, spätestens
nach einer Woche. Wenn dies – wie bei vielen Patienten – nicht der Fall ist,
ist auch später keine Wirkung zu erwarten. Eine Tagesdosis von 25-50 mg pro Tag
ist oft ausreichend (anfangs 3-mal 10 mg pro Tag), bei höherer Dosis treten
meist die typischen Nebenwirkungen der trizyklischen Antidepressiva auf.
4.
Doxepin (Sinequan® in Österreich, Sinquan®, Mareen®,
Aponal® und Doneurin® in der BRD). Chemisch dem
Amitriptylin ähnlich, ist bereits bei 25-50 mg pro Tag eine angstlösende
Wirkung zu erwarten. Nach Vergleichsstudien besteht eine Gleichwertigkeit mit Benzodiazepinen.
Für Panikstörungen gibt es keine ausreichenden Wirksamkeitsbelege.
Bei
generalisierten Angststörungen können die genannten Trizyklika eingesetzt
werden. Bei Panikstörungen wurde bisher aus der Gruppe der Trizyklika vor allem
die Wirkung von Imipramin (Tofranil®) untersucht und belegt.
Bei
spezifischen und sozialen Phobien ohne Begleitdepression sind trizyklische
Antidepressiva nicht indiziert, es liegen daher kaum Studien vor. Hier gilt die
Verhaltenstherapie als das Mittel der Wahl.
Trizyklika
müssen mindestens 4-8 Wochen eingenommen werden, bevor ihre Wirkung verlässlich
beurteilt werden kann. Laut Studien besteht ohne gleichzeitige Psychotherapie
bei Absetzen des Antidepressivums eine hohe Rückfallsgefahr.
Alle
trizyklischen Antidepressiva binden mehr oder weniger stark an serotonerge,
histaminerge, adrenerge und cholinerge Rezeptoren und weisen dadurch typische
Nebenwirkungen
auf. In Abhängigkeit von der jeweiligen Rezeptorblockade finden sich folgende
typische Nebenwirkungen:
l
Serotonerge Nebenwirkungen.
Die Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen
Nervenendigungen schwächt oder verstärkt Angst- und Unruhezustände (je nach
Dosis) und kann Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Durchfall, Verstopfung,
Völlegefühl, Schlafstörungen und Sexualstörungen zur Folge haben.
l
Antinoradrenerge Nebenwirkungen. Die Blockade der Noradrenalin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen
Nervenendigungen kann zu Sedierung, Zittern, Unruhe, niedrigem Blutdruck,
Herzrasen, Erektions- oder Ejakulationsstörungen führen.
l
Antiadrenerge Nebenwirkungen.
Die Blockade von alpha1-adrenergen Rezeptoren verstärkt die Wirkung
von Antihypertonika (blutdrucksenkende Medikamente) und bewirkt oft Schwindel,
orthostatische Hypotonie und Reflex-Tachykardie.
l
Antihistaminerge Nebenwirkungen. Die Blockade von Histamin-H1-Rezeptoren verstärkt die
Wirkung zentralnervös dämpfender Wirkstoffe und führt zu Benommenheit,
Sedierung (Dämpfung therapeutisch oft erwünscht), Gewichtszunahme und
Hypotonie. Die (angst-)dämpfenden trizyklischen Antidepressiva (z.B.
Amitriptylin, Doxepin, Mianserin) sind starke Antagonisten der Histamin-H1-Rezeptoren.
l
Anticholinerge Nebenwirkungen.
Die Blockade von Acetylcholinrezeptoren (Muskarinrezeptoren) hat Nebenwirkungen
auf das periphere Nervensystem: Mundtrockenheit (Durstgefühl), Austrocknung der
Schleimhäute, Schwitzen, Schwindel (insbesondere am Morgen nach dem Aufstehen),
Sehstörungen (Verschwommensehen), Erhöhung des Augeninnendrucks, Appetit- und
Gewichtszunahme, Verstopfung, Harnverhalten, besonders gefährlich ist jedoch
die Dämpfung der Herztätigkeit in Verbindung mit einer Blutdrucksenkung (kann
bei ohnehin niedrigem Blutdruck Panikattacken begünstigen), Verlangsamung der
Überleitung im Herzen (Herzrhythmusstörungen als Folge der verlangsamten
Erregungsüberleitung) und Herzrasen (Sinustachykardie). Bedenklich sind die
anticholinergen Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, die sich in Form
von kognitiven Störungen äußern können (Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, der
Konzentration und des Gedächtnisses, besonders problematisch im Verkehr und
Beruf sowie bei älteren Personen, die oft ohnehin bereits leichte
Merkfähigkeitsstörungen aufweisen), aber auch als Müdigkeit, Unruhe,
feinschlägiges Fingerzittern und verwaschene Sprache.
l
Antidopaminerge Nebenwirkungen.
Die Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren bewirkt möglicherweise
parkinsonähnliche Bewegungsstörungen (Zittern), endokrine Veränderungen und bei
Männern sexuelle Funktionsstörungen.
Trizyklische
Antidepressiva mit sedierendem oder anticholinergem Effekt (wie die zur
Angstbehandlung verwendeten Substanzen Amitriptylin, Doxepin, Imipramin und Clomipramin)
führen besonders leicht zu Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit, der
Reaktionsgeschwindigkeit und des Gedächtnisses.
Trizyklische
Antidepressiva können das Blutbild ungünstig verändern, sodass regelmäßige
Blutbildkontrollen zu empfehlen sind, können allergische Ausschläge, Juckreiz
und Ödeme verursachen, haben nicht selten potentiell gefährliche
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und verstärken die
Alkoholwirkung.
Trizyklische Antidepressiva haben folgende Vor- und Nachteile:
„Ein
Vorteil der Trizyklika gegenüber Benzodiazepinen und Neuroleptika besteht
darin, dass sie nicht zu Abhängigkeitsentwicklungen und Spätdyskinesien führen.
Gleichwohl müssen mögliche andere unerwünschte Wirkungen bedacht werden. Zu
erwähnen sind vor allem Blutzellschädigungen, Leber- und
Nierenfunktionsstörungen sowie vor allem vielfältige zentrale und periphere
vegetative Begleitwirkungen. Die bisweilen kritiklose Anwendung von
Benzodiazepinen und Neuroleptika darf daher nicht durch eine kritiklose
Anwendung von Trizyklika bei generalisierten Angststörungen ersetzt werden.“
Andere
Autoren warnen ebenfalls davor, eine problematische Langzeitbehandlung mit
Benzodiazepinen unkritisch durch eine solche mit Antidepressiva oder
Neuroleptika zu ersetzen, da auch diese oft unerwünschte Effekte haben können.
Wegen
der anticholinergen Nebenwirkungen und der möglicherweise gefährlichen Folgen
für das Herz-Kreislauf-System (vor allem bei Überdosierung und gezielten Selbstmordversuchen,
die wegen der kardialen Nebenwirkungen oft tödlich ausgehen können) werden die
trizyklischen Antidepressiva bei der Behandlung von Angststörungen zunehmend durch
die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ersetzt. Sie behalten jedoch in
speziellen Fällen ihre Bedeutung (z.B. bei erwünschter stärkerer Dämpfung im
stationären Rahmen, da die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer keinen ausreichend
sedierenden Effekt haben).
MAO-Hemmer (Monoaminooxydase-Hemmer)
Monoaminooxydase-Hemmer
hemmen das Enzym Monoaminooxydase (MAO), insbesondere den Typ MAO-A, der die
Neurotransmitter Noradrenalin, Dopamin und Serotonin metabolisiert
(verstoffwechselt) und steigern dadurch die Mengen dieser Transmitter in den
präsynaptischen Nervenendigungen. Infolgedessen können mehr Transmittermoleküle
in den synaptischen Spalt freigesetzt werden, wenn die Nerven stimuliert
werden.
Man
unterscheidet zwei Typen von MAO-Hemmern:
1.
Irreversible,
nicht-selektive MAO-Hemmer (MAO-Hemmer der 1. Generation).
2.
Reversible, selektive
MAO-A-Hemmer (MAO-Hemmer der 2. Generation, RIMA ).
Irreversible,
nicht-selektive MAO-Hemmer
Irreversible,
nicht-selektive Hemmer der Monoaminoxidase A und B wie Tranylcypromin
(Jatrosom N®, Parnate®) sind heutzutage praktisch
bedeutungslos, weil aufgrund verschiedener Einschränkungen nur ein
enggesteckter klinischer Einsatzbereich möglich ist: strenge Diätvorschriften
(keine tyraminhältigen Nahrungsmittel und Getränke, d.h. Verbot von gereiftem
Käse, fermentierten Würsten, getrockneten Früchten, Schokolade, Alkohol), keine
Zusatzmedikation wegen möglicher Wechselwirkungen (z.B. bei Sympathomimetika),
Einhaltung von Umstellungszeiten nach anderen Medikamenten.
Serotonin-Wieder-aufnahmehemmer dürfen wegen der potentiell tödlichen
Interaktion keinesfalls gleichzeitig oder unmittelbar davor eingenommen werden.
Die
Nichtbeachtung dieser Umstände führt zu einem lebensbedrohlichen
Blutdruckanstieg (hypertensive Krise). Die Zieldosis beträgt 30-60 mg pro Tag,
wobei am Anfang eine einschleichende und am Ende eine ausschleichende Dosierung
empfohlen wird.
Reversible, selektive MAO-A-Hemmer
Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (RIMA: Reversible Inhibitoren der Monoaminooxidase A) sind derzeit nur in
Form der Substanz Moclobemid (Aurorix®) auf dem Markt. Moclobemid
hemmt hochselektiv und in reversibler Weise die MAO-A und macht
Diätvorschriften wegen der normalen Tyrosin-Verstoffwechselung überflüssig (außer
dem Verzicht auf ein Übermaß an gereiftem Käse und der empfohlenen Einnahme am
Ende der Mahlzeiten). Es bestehen auch nur mehr wenige Wechselwirkungen mit
anderen Medikamenten.
Moclobemid
(Aurorix®) hemmt den präsynaptischen Abbau von Serotonin und
Noradrenalin und erhöht damit die Verfügbarkeit beider Neurotransmitter im
synaptischen Spalt. Die selektive Hemmung der MAO-A gilt als ein wichtiger
Faktor zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen, weil Noradrenalin
und Serotonin bei Menschen fast ausschließlich durch MAO-A katabolisiert werden
und Störungen der noradrenergen und serotonergen Neurotransmission als angst-
und depressionserzeugend angesehen werden.
Die
Substanz wurde in einer umfangreichen Studie als Mittel zur Behandlung der
sozialen Phobie nachgewiesen. Wegen der aktivierenden, antriebssteigernden
Eigenschaften liegt der Hauptanwendungsbereich bei ängstlich-gehemmten
depressiven Zuständen. Eine dämpfende Wirkung ist nicht gegeben.
Die
Wirkung bei Panikstörungen ist unzureichend nachgewiesen, wenngleich sie durch
Effizienzstudien mit irreversiblen, selektiven MAO-Hemmern indirekt belegt ist.
Es gibt auch keine kontrollierten Behandlungsergebnisse für generalisierte
Angststörungen. Die Substanz ist somit in ihrer Wirksamkeit für Angststörungen,
ausgenommen die Sozialphobie, noch nicht den üblichen Forschungskriterien
entsprechend bestätigt.
Die
Substanz ist oft wirksam bei Patienten, die auf Trizyklika und SSRI nicht
ansprechen. MAO-Hemmer dürfen nicht in Kombination mit SSRI verschrieben werden
(SSRI vorher ausschleichen).
Die
Eliminationshalbwertszeit von Moclobemid beträgt 1-3 Stunden, die Dauer der
MAO-Hemmung rund 14 Stunden. Die Tagesdosis beträgt anfangs 2-mal 150 mg, nach
einer Woche kann eine Steigerung auf 600 mg erfolgen (sofortige Dosierung ohne
Einschleichen). 600 mg sind laut Studie wirksamer als 300 mg. Es treten eher
wenig Nebenwirkungen auf, vor allem fast keine vegetativen bzw. anticholinergen
Symptome.
Mögliche
Nebenwirkungen sind: Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel,
Nervosität, innere Unruhe, Herzrasen, sehr selten auch Mundtrockenheit,
Hautreaktionen, Angstgefühle, Erregung, Schlafstörung, Durchfall, Verstopfung.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Die
derzeit fünf auf dem Markt befindlichen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI:
selective serotonin reuptake inhibitors) Fluoxetin, Fluvoxamin,
Paroxetin, Citalopram und Sertralin hemmen die normalerweise rasch erfolgende
Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin in den präsynaptischen Teil der
Synapse serotoninerger Neurone, indem sie die entsprechenden Rezeptoren
besetzen, wodurch im synaptischen Spalt insgesamt mehr Serotonin zur Verfügung
steht.
SSRI bewirken eine Vermehrung von Serotonin im
synaptischen Spalt durch Hemmung der Wiederaufnahme in die Präsynapse und
stimulieren gleichzeitig auch alle drei postsynaptischen Serotoninrezeptoren.
Bei
akuter Verabreichung von SSRI setzt die Blockade rasch ein. Bei regelmäßiger
Einnahme kommt es zu adaptiven Veränderungen an den prä- und postsynaptischen
Serotoninrezeptoren, die der Grund dafür sind, dass diese Substanzen bei
Depressionen oft erst nach 2-4 Wochen, bei Zwangsstörungen gar erst nach 8 bzw.
10-12 Wochen therapeutisch wirksam werden.
Neuere
Studien mit anfangs rascher Dosissteigerung haben allerdings ergeben, dass im
Vergleich zur Plazebobehandlung bereits nach einer Behandlungswoche eine
leichtere, aber signifikante Symptomreduktion eintreten kann.
SSRI
sollten mindestens über einen Zeitraum von 4-6 Monaten regelmäßig eingenommen
werden, bei Zwangsstörungen viel länger. Die Serotoninerhöhung hat eine antipanische,
stimmungs- und antriebssteigernde Wirkung, hemmt den Appetit und dämpft
manchmal auch die Libido.
Serotoninerge
Neurone sind im Zentralnervensystem besonders im limbischen System lokalisiert,
das mit der Steuerung emotioneller Reaktionen in Verbindung steht. Die serotonergen
Systeme haben Bahnen zum Locus coeruleus (= noradrenerge Neurone) und auch zur
Substantia nigra (dopaminerg), sodass Serotonin als Komodulator von Noradrenalin
und Dopamin angesehen wird.
Ein
Mangel an Serotonin und Noradrenalin in den Synapsen bzw. ein neurochemisches
Ungleichgewicht zwischen Serotonin, Noradrenalin und Dopamin werden nach den
gängigen biologischen Theorien als mögliche Ursachen bestimmter Depressionen
angesehen. Eine Serotonin-Dopamin-Balance-Störung wird auch bei Zwängen angenommen.
Die
Wirksamkeit der SSRI ist am besten für Panikstörungen belegt, teilweise auch
für soziale Phobien. Zur generalisierten Angststörung gibt es noch kaum
Studien.
Trotz
der Gemeinsamkeiten zwischen den SSRI bestehen auch Unterschiede, die noch kaum
erforscht sind. Bei Unwirksamkeit einer Substanz kann daher der Umstieg auf
einen anderen SSRI durchaus zum erwünschten Effekt führen.
SSRI
haben wegen der fehlenden anticholinergen, antihistaminergen und antiadrenergen
Nebenwirkungen ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil.
SSRI
sind wegen der geringeren Nebenwirkungen, der geringeren Wechselwirkungen mit
anderen Medikamenten, der relativen Risikoarmut bei Überdosierung (im Falle
eines Selbstmordversuchs keine kardiotoxische Wirkung) und der fehlenden
Verstärkung von Alkohol sowohl den Tranquilizern als auch den anticholinerg
wirkenden trizyklischen Antidepressiva vorzuziehen. SSRI sind aufgrund der
hohen Entwicklungskosten allerdings viel teurer als Tranquilizer und
trizyklische Antidepressiva.
SSRI
wirken angstlösend, ohne dämpfend zu sein, während das trizyklische
Antidepressivum Amitriptylin (Saroten®, Tryptizol®,
Amineurin®) angstlösend und gleichzeitig recht dämpfend wirkt.
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bewirken keine vegetativ-anticholinerge
Symptomatik (keine Mundtrockenheit, keine Gewichtszunahme usw.) und keine
Herz-Kreislauf-Beschwerden (keine Beeinflussung von Blutdruck und
Herzrhythmus), wie dies häufig bei trizyklischen Antidepressiva der Fall ist.
Wegen
des fehlenden sedierenden Effekts muss bei Bedarf gleichzeitig ein Tranquilizer
oder ein dämpfendes Antidepressivum (Amitriptylin, Doxepin, Trazodon, Mianserin
oder Mirtazapin) verabreicht werden, und zwar abends vor dem Einschlafen, um
mögliche Nebenwirkungen weniger zu spüren.
Am
ehesten werden bei einer SSRI-Therapie Trizyklika zusätzlich zur Verbesserung
der Schlafqualität gegeben. In diesem Fall sollte ein SSRI gewählt werden, der
wenig Interaktionseffekte aufweist, z.B. Sertralin (Gladem®,
Tresleen®, Zoloft®).
Mögliche
Nebenwirkungen der SSRI treten vor allem in den ersten beiden Wochen auf:
Übelkeit, Brechreiz, Durchfall, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel,
innere Unruhe als Folge einer Antriebssteigerung, Angst- und Erregungszustände,
männliche Sexualstörungen (Verzögerungen von Ejakulation und Orgasmus).
Sexuelle Nebenwirkungen kommen bei Fluvoxamin seltener vor. Unter Fluoxetin und
Paroxetin treten gelegentlich auch extrapyramidale Nebenwirkungen auf
(Akathisie: Sitz-, Steh- und Bewegungsunruhe; Dyskinesien: Bewegungsstörungen).
Fluoxetin kann in höherer Dosis zu einer (oft erwünschten) Gewichtsabnahme
führen.
Subjektiv
kann anfangs vor allem das „Jitteriness“-Syndrom (Zustand von Ängstlichkeit und
Nervosität) belastend sein. Die Nebenwirkungen können durch eine einschleichende,
langsam ansteigende Medikation verhindert oder reduziert werden.
Nach
einer neuen amerikanischen Studie führen Antidepressiva (alle zusammen) bei 45%
der Männer und bei 27% der Frauen zu Libidoproblemen bzw. Sexualstörungen.
Nach
umfangreichen Erhebungen in den USA wurde (nach Plazebobereinigung) Nausea
(Übelkeit) als die häufigste SSRI-Nebenwirkung beklagt, mit Häufigkeiten von
26,0% bei Fluvoxamin, 16,4% bei Paroxetin, 14,3% bei Sertralin und 11,0% bei
Fluoxetin. Durchfall (8,4%) und Mundtrockenheit (7,0%) plagen vor allem
Depressive mit Sertralin-Einnahme. Ejakulationsstörungen ergaben sich am
häufigsten bei Sertralin (13,3%) und Paroxetin (12,9%). Die oft erwünschte
Nebenwirkung Gewichtsverlust trat mit 6,4% der Fälle bei Fluoxetin am
häufigsten auf. Libido- und Ejakulationsstörungen kommen bei Sertralin rund
6-mal häufiger vor als bei Fluoxetin. Extrapyramidal-motorische Störungen
treten nur sehr selten auf, am ehesten bei Paroxetin.
Bei
allen SSRI kann plötzliches Absetzen 1-10 Tage (im Mittel 3 Tage) später zu
typischen Absetzeffekten führen, die durchschnittlich 7-14 Tage anhalten, wie
großangelegte Erhebungen in England und Australien ergaben].
Es
handelt sich dabei um keine Entzugssymptome wie bei Benzodiazepinen, da SSRI
nicht abhängig machen. Es zeigen sich einfach nur jene Veränderungen, die
auftreten, wenn das Psychopharmakon durch das plötzliche Absetzen nicht mehr
auf den Rezeptor wirken kann. In Abgrenzung zu den Entzugssymptomen bei
Tranquilizern spricht man von Absetzeffekten oder einem Absetzsyndrom, weil
danach die ursprünglichen Symptome wiederauftreten. Es können jedoch
vorübergehend auch Entzugssymptome im Sinne bisher unbekannter Symptome
auftreten, die durch die neuerliche Einnahme des SSRI bald wieder verschwinden.
Diese
Forschungsergebnisse haben dazu geführt, dass viele Patienten eine große Angst
vor einer Abhängigkeit von SSRI entwickelt haben, was unbegründet ist. Durch
ein langsames Ausschleichen können die beschriebenen Absetzeffekte vermieden werden.
Bei
45% der englischen Patienten traten neurologische Symptome auf (Schwindel,
Kopfschmerzen, Parästhesien). Bei 25% ergaben sich gastrointestinale und andere
somatische Beschwerden, z.B. bei 10% Übelkeit, bei anderen Patienten Erbrechen
oder Mundtrockenheit. Bei 23% traten neuropsychiatrische Zustände und
Verhaltensstörungen auf, z.B. bei 4% Schwächegefühle, bei anderen Reizbarkeit
oder Angstzustände, bei 5% Schlafstörungen (Schlaflosigkeit, lebhafte Träume).
Beachtliche 16% bezeichneten die Ausprägung der Absetzsymptome als stark.
Die
Absetzeffekte sind naturgemäß stärker bei jenen SSRI, die eine kürzere Halbwertszeit haben (z.B. Paroxetin,
Fluvoxamin) als bei jenen SSRI, die eine längere Halbwertszeit aufweisen
(Fluoxetin).
Bei
Paroxetin wurden in England die mit 5,1% häufigsten Absetzeffekte festgestellt,
was u.a. mit der kurzen Halbwertszeit und dem fehlenden aktiven Metaboliten
zusammenhängen dürfte. Bei den anderen SSRI ergaben sich nur sehr geringe
Absetzeffekte (0,06-0,9%), die geringsten bei Fluoxetin wegen der langen
Halbwertszeit der Muttersubstanz und des aktiven Metaboliten Norfluoxetin (6-9
Tage).
Eine
australische Studie kam zu ähnlichen Befunden. Demnach waren Schwindel,
Übelkeit, Lethargie, Parästhesien (Körpermissempfindungen), Alpträume,
Reizbarkeit und Stimmungsveränderungen die häufigsten Absetzsymptome. Die
geringen Absetzeffekte bei Fluoxetin und Sertralin wurden durch die längere
Eliminationshalbwertszeit beider Substanzen erklärt.
Zusammenfassend
können beim Absetzen von SSRI folgende Symptome auftreten: Schwindel,
Kopfschmerzen, Parästhesien (Körpermissempfindungen), Gleichgewichtsstörungen,
Ataxie (Schwäche), Zittern, Augenzucken, Tinnitus (Ohrgeräusche), Übelkeit,
Erbrechen, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit,
lebhafte Träume), Angstzustände, Reizbarkeit, Aggressionen, Hyperaktivität.
Gelegentlich
sind auch Konzentrations- und Gedächtnisstörungen sowie Depressionen zu finden.
Bei neuerlicher Einnahme eines SSRI-Antidepressivums verschwinden die
Absetzsymptome innerhalb von 1-2 Tagen. Beim Absetzen eines SSRI ist daher auf
ein langsames Ausschleichen zu achten.
Laut
einer Befragung von 200 Psychiatern in England waren 44% die Absetzeffekte
nicht bekannt, nur die Hälfte informierte ihre Patienten über diese Effekte.
Ungünstige Effekte einer medikamentösen Kombinationstherapie wurden
bisher noch zu wenig beachtet. Für die Behandlungspraxis bedeutsam ist der
Umstand, dass SSRI (insbesondere Fluoxetin und Paroxetin) den Plasmaspiegel von
gleichzeitig eingenommenen trizyklischen Antidepressiva auf den vier- bis
sechsfachen Wert erhöhen und den serotonergen Effekt verstärken können, weshalb
die Kombination von SSRI und Trizyklika nicht unproblematisch ist.
SSRI führen zu einer unterschiedlichen Hemmung der
Cytochrom-P-450-Isoenzyme (CYP) und damit zur Gefahr von toxischen
Plasmakonzentrationen anderer Psychopharmaka.
Bei der Einnahme von SSRI kommen auch Plazeboeffekte zum Tragen.
Depressive Patienten, die auf eine SSRI-Therapie sehr früh ansprachen (im Sinne eines antizipierten
Plazeboeffekts), profitierten bei einer Langzeittherapie von Plazebo, während
Patienten mit einem anfänglich verzögerten Ansprechen zur Rückfallsvorbeugung
ein Antidepressivum benötigten. Wenn depressive Patienten also schon sehr früh
auf SSRI ansprachen, machte es keinen Unterschied, ob sie bei einer
Langzeittherapie ein Plazebo einen SSRI erhielten.
Erste Behandlungserfolge bei Panikattacken mit einem reinen
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Reboxetin) scheinen die bisherige Auffassung
zu widerlegen, dass Panikattacken primär mit einer
Serotonin-Dysfunktionsstörung (Serotoninmangel-Hypothese) zusammenhängen.
Die derzeit auf dem Markt befindlichen fünf SSRI (Fluoxetin, Fluvoxamin,
Paroxetin, Sertralin Citalopram) sollen
im Folgenden näher dargestellt werden, weil sie bei Angstpatienten gegenwärtig
als das erste Mittel der Wahl gelten.
Fluoxetin
Fluoxetin (Fluctine® und Mutan® in
Österreich, Fluctin® in der BRD, Prozac® in den USA) war der
erste SSRI auf dem Markt (Einführung in den USA im Jahr 1988), stand 1994 an 3.
Stelle bei den umsatzstärksten Medikamenten der Welt und war das führende
Antidepressivum. Neben dem Originalpräparat gibt es verschiedene Generika, die
häufig Wortverbindungen mit der Bezeichnung Fluoxetin darstellen.
Prozac®
wurde in den USA durch ein Buch, das zum Bestseller wurde, als „Glückspille“
bekannt, was in dieser Form nicht zutreffend ist. Gesunden Menschen geht es
nach Einnahme dieser Substanz nicht besser, sondern schlechter.
Das
Mittel hat die Indikation für Depression, Zwangsstörung und Bulimia nervosa
(Verminderung der Fressanfälle durch Spannungsreduktion) und ist auch zur
Behandlung einer Angstsymptomatik in Verbindung mit einer Depression geeignet.
Die Substanz wirkt stimmungsaufhellend ohne Tagesmüdigkeit.
Eine
plazebokontrollierte Studie wies auch eine Verminderung der Panikattacken und
der damit verbundenen Angstsymptome nach.
Die
einmalige Dosis von 20 mg pro Tag ist meist ausreichend. Bei Panikpatienten
sollte mit einer Einschleichdosis von 10 mg begonnen werden, was durch die
Möglichkeit einer flüssigen Verabreichungsform erleichtert wird. Fluoxetin
führt bei Angstpatienten anfangs oft zu starken Unruhe- und Angstzuständen.
Die
Eliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 2-3 Tage, des Metaboliten
Norfluoxetin 7-14 Tage. Dies verhindert zwar Rückfälle bei unregelmäßiger
Medikamenteneinnahme bzw. Symptome beim plötzlichen Absetzen, erschwert jedoch
den raschen Umstieg auf ein anderes Mittel bei Wirkungslosigkeit der Substanz.
Mögliche
Nebenwirkungen sind Übelkeit, Mundtrockenheit, Durchfall, Verstopfung, (meist
erwünschte) Gewichtsabnahme, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel,
Benommenheit, Zittern, Sexualstörungen, Angst-, Unruhe- und Erregungszustände.
Wenn trotz einschleichender Dosierung Erregungszustände mit Unruhe, Angst,
Desorientierung und Schlafstörungen bestehen bleiben, muss das Präparat
gewechselt werden.
Fluoxetin
beeinflusst die Dopaminfunktion, was bei anderen SSRI nicht der Fall ist. Die
Substanz stellt nicht das Mittel der ersten Wahl bei Angst- und Panikstörungen
dar, weil die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen SSRI deutlich weniger belegt
ist.
Umfangreiche
Wirksamkeitsstudien bei Angst- und Panikpatienten, die sie bei anderen SSRI
vorliegen, fehlen weitgehend. Die Substanz ist nach mehreren größeren Studien
wirksam in der Behandlung von Zwangsstörungen.
Fluvoxamin
Fluvoxamin (Floxyfral® in Österreich, Fevarin®
in der BRD) wirkt antidepressiv, zwang- und angstlösend. Das Mittel hat die
Indikation für Depressionen und Zwangsstörungen und ist auch bei verschiedenen
Angststörungen wirksam. Die Tagesdosis beträgt in der 1. Woche 50 mg, ab der 2.
Woche 100 mg, später 150 mg täglich (bei Verträglichkeit). Als anfängliche
Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Unruhe, Schlafstörungen,
Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel, Verstopfung, Durchfall und Ejakulationsstörungen
möglich. Fluvoxamin ist in einer Tagesdosis von 100-300 mg (durchschnittlich
150 mg) erfolgreich in der Behandlung von Panikstörungen und Zwangsstörungen,
wie mehrere größere Studien gezeigt haben.
Paroxetin
Paroxetin (Seroxat® in Österreich, Seroxat®
und Tagonis® in der BRD) ist neben Citalopram der selektivste
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.
Paroxetin
ist aufgrund von zahlreichen Studien zugelassen mit der Indikation für
Depressionen mit verschiedenen Ursachen, Panikstörungen mit und ohne
Agoraphobie, soziale Phobie, generalisierte Angststörung, Zwangsstörung,
soziale Phobie und posttraumatische Belastungsstörung.
Umfangreiches
Datenmaterial belegt weiters, dass durch Paroxetin auch die Ängste im Rahmen
einer depressiven Episode wirksam beseitigt werden (im Rahmen einer depressiven
Episode treten bei 60-90% der Patienten auch Ängste auf).
Paroxetin
und Fluvoxamin haben eine kürzere Halbwertszeit als andere SSRI. Die
belastenden anticholinergen und antihistaminergen Nebenwirkungen fehlen.
Paroxetin weist unter den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern die
geringste Affinität zu den Histamin-H1-, alpha1- und
cholinergen Rezeptoren auf.
Bei
vielen Panikpatienten ist eine einmalige Tagesdosis von 20 mg morgens
ausreichend, bei Bedarf kann eine Steigerung auf 50-60 mg vorgenommen werden
(Intervall der Dosissteigerung mindestens eine Woche).
Bei
einer Dosis von 40 mg ließ sich die Anzahl kompletter Panikattacken im
Vergleich zu niedrigeren Dosierungen und zu Plazebo am stärksten reduzieren.
Der Rückgang der Angstsymptomatik setzt im Vergleich zu anderen Antidepressiva
und Plazebo bereits nach einer Woche ein. Bei einer Dosisfindungsstudie für
Panikpatienten waren Dosen von 10 und 20 mg Paroxetin nicht bzw. nur wenig
besser als Plazebo, während 40 mg die beste Wirkung erbrachten.
Paroxetin
ist gegenwärtig neben Sertralin das Mittel zur Behandlung von Panikstörungen.
Die Substanz wirkt im Vergleich zu Fluoxetin schneller, stärker angstlösend und
weist höhere Ansprechraten auf. Paroxetin zeigte im Vergleich mit Clomipramin
einen deutlich früheren Wirkungsbeginn und war nach 12 Wochen gleich wirksam
bei weniger Nebenwirkungen als das trizyklische Antidepressivum.
1995
wurde die erste SSRI-Studie bei Panikpatienten (großteils mit Agoraphobie)
vorgestellt, bei der Paroxetin und Plazebo jeweils in Kombination mit einer
kognitiven Therapie eingesetzt wurden. Dabei war die Kombination von
Pharmakotherapie und kognitive Therapie der anderen Behandlungsform überlegen.
Eine Reduktion um mindestens 50% der Panikattacken nach 3 Monaten war bei 82%
der Paroxetin-Gruppe und bei 50% der Plazebogruppe festzustellen.
1997 wurde eine in 11 Ländern durchgeführte Plazebo- und
Clomipramin-kontrollierte Doppelblindstudie veröffentlicht, die den Effekt von
Paroxetin bei 367 Panikpatienten nach 3 Monaten erhob. Nach 3 Monaten hatten
50,9% der Paroxetin-Gruppe, 36,7% der Clomipramin-Gruppe und 31,6% der
Plazebogruppe keine Panik-attacken mehr. Das Kriterium der
Panikattackenreduktion um mindestens die Hälfte ergab in allen 3 Gruppen
doppelt so hohe Erfolgswerte (76,1% vs. 64,5% vs. 60,0%).
Paroxetin
und Clomipramin waren gleich wirksam, allerdings wirkte Paroxetin rascher und
hatte weniger Nebenwirkungen. Beachtlich ist der relativ hohe
Plazeboeffekt.
In
einer weiteren Erfolgsüberprüfung nach einem Jahr wurden die in der Studie
verbliebenen 176 Panikpatienten untersucht. Es handelt sich dabei um die erste
längerfristige SSRI-Studie mit Plazebokontrolle bei Panikstörungen. Insgesamt
ergab sich eine weitere Besserung mit denselben bereits angeführten Effekten.
Am Studienende hatten 85% der Paroxetin-Gruppe, 72% der Clomipramin-Gruppe und
59% der Plazebogruppe keine Panikattacken mehr. Die Prozentwerte für eine
Reduktion der Panik-attacken auf die Hälfte betrugen bei den 3 Gruppen 98%, 92%
bzw. 88%.
Paroxetin
erwies sich auch nach einem Jahr als wirksames, sicheres und gut verträgliches
Mittel zur Behandlung von Panikstörungen. Trotz des Ausfalls zahlreicher
Plazebo-Gruppenteilnehmer war bei verschiedenen Patienten auch noch nach einem
Jahr eine anhaltende Plazebowirkung feststellbar, obwohl Beratungsgespräche möglichst
reduziert worden waren. Die Teilnahme an einer Studie stellt nach Auffassung
der Autoren an sich bereits einen Plazeboeffekt dar.
Paroxetin
ist auch bei Zwangsstörungen mindestens so wirksam wie die Referenzsubstanz
Clomipramin. Nach 12 Wochen ergab sich bei über 50% der Zwangspatienten eine
deutliche Reduktion der Zwangssymptomatik (nötige Dosis: 40-60 mg). Nach einem
Behandlungsjahr konnte die nach 12 Wochen erreichte Besserung beibehalten bzw.
gesteigert werden.
Anfangs
können folgende Nebenwirkungen auftreten: Übelkeit, Brechreiz, Mundtrockenheit,
Magen- und Darmbeschwerden, Durchfall, Schwitzen, Unruhe, Schläfrigkeit,
abnorme Ejakulation.
Sertralin
Sertralin (Gladem® und Tresleen®
in Österreich, Gladem® und Zoloft® in der BRD, Zoloft®
in den USA) ist ein hochselektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer mit
folgenden Indikationen: Depressionen verschiedenster Art (inklusive
Rezidivprophylaxe depressiver Störungen), Panikstörungen, Zwangsstörungen,
posttraumatische Belastungsstörungen, generalisierte Angststörungen, soziale
Phobien.
Die
Wirksamkeit ist durch zahlreiche Studien belegt. Zuerst im Zusammenhang mit
Depressionen, Panikstörungen und Zwangsstörungen untersucht, wurde Sertralin in
den letzten Jahren auch als wirksam bei die anderen genannten Störungen
nachgewiesen.
Die
Standarddosis beträgt – unabhängig vom Alter – 50 mg pro Tag und kann bei
Bedarf und Verträglichkeit auf 100-200 mg erhöht werden. Dosisfindungsstudien
haben jedoch gezeigt, dass eine Tagesdosis von 50 mg in den meisten Fällen
ausreichend ist. Diese Dosis entspricht auch der Erhaltungsdosis.
Sertralin
weist für ein Antidepressivum recht günstige Eigenschaften auf:
l
langsame Absorption,
l
einmalige 50 mg Dosierung pro Tag,
l
von Beginn an ohne Einschleichen einnehmbar, während bei den anderen
SSRI oft eine einschleichende Dosierung empfehlenswert ist,
l
dosisproportionale Plasmakonzentrationen, d.h. die Beziehung zwischen
Sertralin-Dosis und Sertralin-Plasmaspiegel ist – im Gegensatz zu anderen SSRI
– über die gesamte therapeutische Dosierungsbreite von 50-200 mg pro Tag
linear,
l
altersunabhängige Pharmakokinetik, d.h. bei älteren Menschen ist keine
spezielle Dosisanpassung nötig, wie dies bei Citalopram und Paroxetin empfohlen
wird,
l
keine klinisch relevante Metabolitenaktivität,
l
keine relevante Affinität zu cholinergen, histaminergen, dopaminergen,
alpha1-, alpha2- oder beta-adrenergen Rezeptoren, sodass
entsprechende Beeinträchtigungen wie bei trizyklischen Antidepressiva
ausgeschlossen sind,
l
Eliminationshalbwertszeit von 1 Tag (26 Stunden) für
Einmal-pro-Tag-Dosierung,
l
bei gleichzeitiger Einnahme anderer Medikamente kaum Wechselwirkungen.
Sertralin
hat im Vergleich zu Paroxetin, Fluoxetin und Fluvoxamin auch ein geringeres
Interaktionsrisiko mit anderen Medikamenten. Es verträgt sich eher mit einem
trizyklischen Antidepressivum, das öfters zusätzlich zum Einschlafen verordnet
wird, mit Benzodiazepinen (z.B. Alprazolam) oder mit anderen Medikamenten, wie
diese von älteren Menschen regelmäßig eingenommen werden müssen. Sertralin
hemmt nicht in jenem Ausmaß wie andere SSRI den Abbau des Enzymsystems
Cytochrom P 450 (Isoenzym 2D6, aber auch Isoenzyme 2C9 und 2C10), das für den
Abbau vieler Arzneimittel (auch Lebensmittel) zuständig ist, und verstärkt
damit nicht in unkontrollierbarer Weise die Wirkung anderer gleichzeitig
eingenommener Medikamente.
Vergleichsstudien
Sertralin vs. Fluoxetin ergaben, dass die Angstsymptomatik durch Sertralin
tendenziell besser beeinflusst wurde als durch Fluoxetin.
In den
USA wurden mehrere multizentrische, plazebokontrollierte Doppelblindstudien mit
einer Dosis von 50, 100 und 200 mg Sertralin durchgeführt. Die Studien dauerten
zumeist 10-12 Wochen.
Tab. 2:
Sertralin-Studien bei Panikpatienten
|
Patientenzahl
|
Panikreduktion
in der Sertralin-Gruppe
|
Panikreduktion
in der Plazebogruppe
|
|
177
|
65%
|
39%
|
|
168
|
77%
|
51%
|
|
88
|
71%
|
39%
|
|
176
|
79%
|
59%
|
|
152
|
84%
|
29%
|
Eine
Metaanalyse von 4 plazebokontrollierten Doppelblindstudien bei Panikpatienten,
die 407 Sertralin-Gruppenteilnehmer und 257 Plazebo-Gruppenteilnehmer umfasste,
ergab bei 69% der Sertralin-Gruppenteilnehmer und bei 47% der
Plazebo-Gruppenteilnehmer eine Reduktion der Panikattacken, aber auch der
Erwartungsangst (67% vs. 50%). Die Besserungen durch die Sertralin-Behandlung
zeigten sich auch anhand der Hamilton-Angst-Skala, anhand einer globalen
Erfolgsurteilung u.a.
Bei
einer Studie an 320 Panikpatienten führte Sertralin im Vergleich zu Plazebo zu
weniger Panikattacken, weniger Erwartungsangst, weniger phobischer Vermeidung,
geringerer soziale Beeinträchtigung, besserer sozialer, familiärer und
beruflicher Funktionsfähigkeit, vermehrten Freizeitaktivitäten, besserer
Stimmung u.a.
Eine
große Sertralin-Studie zur Behandlung von Zwangsstörungen in 11 amerikanischen
Zentren bei insgesamt 324 Zwangspatienten ergab in der Sertralin-Gruppe
gegenüber der Plazebogruppe in allen Bereichen signifikante Verbesserungen bei
verschiedenen Skalen. Nach einer Globalbeurteilung zeigten sich 52,8% der
Sertralin-Gruppe und 35% der Plazebogruppe „viel gebessert“ oder „sehr viel
gebessert“.
Der
im Vergleich zu früheren Studien wesentlich größere Plazeboeffekt dürfte damit
zusammenhängen, dass auch Patienten mit leichterer Zwangsstörung in die Studie
aufgenommen wurden, von denen ein Teil auch ohne Medikament eine Besserung
erreichte. Dies weist auf die Wirksamkeit von unspezifischen Therapieeffekten
hin. Vier weitere Studien belegen ebenfalls den Behandlungseffekt von Sertralin
bei Zwangsstörungen.
Mögliche
Nebenwirkungen zu Therapiebeginn sind Übelkeit, Durchfall, Schwindel,
Agitiertheit, Zittern, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Mundtrockenheit,
Sexualstörungen beim Mann (verzögerte Ejakulation). Die Arbeitsfähigkeit und
die Verkehrstüchtigkeit bleiben erhalten.
Die
Aufmerksamkeit und die kognitiven Leistungen werden durch Sertralin nicht
beeinträchtigt, sondern eher sogar positiv beeinflusst. Dies ist besonders
bedeutsam für die Behandlung von älteren Menschen mit Angststörungen.
Citalopram
Citalopram (Seropram® und Seralgan®
in Österreich, Cipramil® und Sepram® in der BRD) ist der
selektivste Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, den es gibt.
Die
Substanz ist zugelassen mit der Indikation für Depressionen verschiedener Art,
zur Prophylaxe neuer Episoden einer unipolaren Depression sowie für
Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie und für Zwangsstörungen. Die
Indikation für die Sozialphobie wird durch umfangreiche Studien angestrebt.
Citalopram
beeinflusst die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und
Gammaaminobuttersäure (GABA) nicht oder nur in geringem Maß. Im Gegensatz zu
vielen trizyklischen Antidepressiva und einigen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
(SSRI) zeigt Citalopram keine oder nur geringe Affinität zu einer Reihe von
Rezeptoren wie 5-HT1A- und
5-HT2-Rezeptoren, dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren,
Histamin H1-Rezeptoren, verschiedenen Adrenorezeptoren,
muskarinischen cholinergen Rezeptoren sowie Benzodiazepin- und
Opioid-Rezeptoren.
Die
Wirkung von Citalopram setzt schneller ein als die von Fluoxetin. Der
„steady-state“-Plasmaspiegel wird gewöhnlich bereits innerhalb der ersten Woche
erreicht.
Nach
zwei offenen Studien und einer Plazebo- und Clomipramin-kontrollierten
Doppelblindstudie in 4 Ländern (Finnland, Schweden, Niederlande und
Großbritannien) bei 475 Panikpatienten mit und ohne Agoraphobie erwies sich die
Substanz als sehr wirksam in der Behandlung von Panikstörungen.
Die
Untersuchung des Dosiseffekts ergab folgende Befunde: 10-15 mg Citalopram waren
nicht wirksamer als Plazebo, während eine Dosis von 20-30 mg bzw. 40-60 mg der
Plazebobehandlung signifikant überlegen war. Mit 20-30 mg wurden sogar bessere
Ergebnisse erzielt als mit einer höheren Dosis, d.h. die Standardbehandlung mit
20 mg ist meist ausreichend.
Bei
einer Vergleichsstudie an Panikpatienten erzielte Citalopram nach 60 Tagen
ähnlich gute Effekte (86% Besserung) wie Paroxetin (84% Besserung).
Bei
einer Vergleichsstudie an 323 depressiven Patienten wies Citalopram eine
ähnliche Wirksamkeit auf wie Sertralin, in den ersten Behandlungsphasen zeigte
Citalopram sogar eine bessere Wirksamkeit, bedingt durch den stärkeren
angstlösenden Effekt und die geringeren Nebenwirkungen.
In
einer ersten großen Untersuchung an 401 Zwangspatienten wurde Citalopram auch
als wirksames Mittel zur Behandlung der Zwangsstörung nachgewiesen. Die Wirksamkeit
der Substanz war im Wesentlichen unabhängig von der Höhe der Dosierung
(Tagesdosen von 20, 40 und 60 mg).
Mögliche
Nebenwirkungen vor allem zu Therapiebeginn sind Übelkeit, Verdauungsstörungen
(Durchfall), Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Zittern,
Schwitzen, Schwindel, Somnolenz und Ejakulationsstörungen.
Noradrenalin-Serotonin-selektive
Antidepressiva (NaSSA)
Verschiedene
neuere Antidepressiva, die einen „dualen“ Wirkmechanismus aufweisen, werden in
zunehmendem Ausmaß auch bei Angstpatienten eingesetzt.
Mirtazapin
Mirtazapin (Remeron® in Österreich, Remergil®
in der BRD) ist ein noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum
(NaSSA) mit einem neuartigen dualen Wirkmechanismus. Es werden die
präsynaptischen adrenergen alpha2-Rezeptoren am noradrenergen Neuron
(= Autorezeptor) und am serotonergen Neuron (= Heterozeptor) blockiert. Durch
diese Rezeptorblockade wird ein Neurotransmittermangel vorgetäuscht. Im Sinne
einer negativen feedback-Regulation erfolgt eine vermehrte Freisetzung von
Serotonin und Noradrenalin. Zusätzlich stimuliert das noradrenerge Neuron die
nachgeschaltete serotonerge Nervenzelle, wodurch die Serotonin-Freisetzung
gefördert wird.
Die
Aktivierung von Neuronen durch Serotonin über den Subtyp der 5-HT1A-Rezeptoren
führt zur erwünschten antidepressiven und angstlösenden Wirkung. Eine unerwünschte
Wirkung der Stimulierung der 5-HT1A-Rezeptoren kann sich in einem
Gefühl der Benommenheit äußern.
Die
gleichzeitige Blockierung der 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren
auf postsynaptischer Ebene, die gegenwärtig kein anderes Antidepressivum bewirkt,
verhindert die typischen serotonergen Nebenwirkungen. Dadurch werden
SSRI-Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall, Schlafstörungen und
Sexualstörungen vermieden.
Mirtazapin
wirkt antidepressiv, angstlösend und schlafverbessernd. Wirkungen und Nebenwirkungen
beruhen auf folgenden Rezeptoreinwirkungen:
l
Die Blockade der präsynaptischen alpha2-Autorezeptoren
bewirkt eine erhöhte Freisetzung von Noradrenalin und infolgedessen eine
erhöhte noradrenerge Neuro-transmission, was einen antidepressiven Effekt hat.
l
Die Blockade der präsynaptischen alpha2-Heterorezeptoren
verhindert den hemmenden Effekt von Noradrenalin auf die Serotoninfreisetzung
(Serotoninerhöhung).
l
Die agonistische Wirkung auf die alpha1-Adrenorezeptoren
bewirkt eine Serotoninerhöhung (noradrenerge Neurone steuern die Impulsrate von
serotonergen 5-HT-Neuronen über alpha1-Adrenorezeptoren, die sich
auf den 5-HT-Zellkörpern befinden, d.h. die Stimulation der alpha1-Adrenorezeptoren
durch Noradrenalin führt zu einem Anstieg der Impulsrate der 5-HT-Neurone, was
eine vermehrte Serotonin-freisetzung bewirkt). In seltenen Fällen kann sich
dieser Mechanismus negativ als orthostatische Hypotonie, Reflextachykardie und
Schwindel äußern.
l
Die spezifische Stimulation der 5-HT1A-Rezeptoren hat eine antidepressive
und angstlösende Wirkung.
l
Die Blockade der 5-HT2-Rezeptoren wirkt angstlösend und
schlafverbessernd (eine 5-HT2-Stimulation bewirkt Agitiertheit,
Nervosität, Schlaf- und Sexualstörungen).
l
Die Blockade der 5-HT3-Rezeptoren verhindert Übelkeit,
Erbrechen und Durchfall.
l
Die Blockade der Histamin-H1-Rezeptoren bewirkt eine
erwünschte Sedierung, im negativen Fall Schläfrigkeit, Benommenheit und
Gewichtszunahme (Hungergefühl).
Mirtazapin
hat eine nur leicht sedierende Wirkung, weil der aktivierende
Noradrenalineffekt die sedierende Wirkung über die Histaminrezeptoren teilweise
kompensiert. Anticholinerge, antiadrenerge und serotonerge Nebenwirkungen
treten selten auf.
Die
häufigsten Nebenwirkungen sind Sedierung, Müdigkeit (manchmal „hang over“-Effekt
am nächsten Morgen), Appetit- und Gewichtszunahme (Heißhungerphasen), gelegentlich
auch Mundtrockenheit, Verstopfung und Schwindel.
Mirtazapin ist bei viel weniger Nebenwirkungen gleich wirksam wie
Amitriptylin, Clomipramin und Doxepin und wirksamer als Trazodon. Im Vergleich
zu den SSRI fehlen Nebenwirkungen wie Übelkeit, und es zeigt sich ein leicht
sedierender Effekt.
Mirtazapin
führt zu keiner Hemmung metabolisierender Enzymsysteme (insbesondere Cytochrom
P 450), sodass pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Medikamenten nicht
auftreten. Pharmakodynamische Interaktionen sind wie bei anderen Antidepressiva
in Kombination mit psychoaktiven Drogen möglich, vor allem in Verbindung mit
sedierenden Psychopharmaka oder Alkohol, d.h. das Mittel kann die Wirkung von
Benzodiazepinen und Alkohol verstärken.
Die
Behandlung wird mit 15 mg begonnen, die Dosis wird dann auf 30 mg gesteigert,
bei Nichtansprechen auf 45 mg. Eine abendliche Einmaldosis ist ausreichend. Bei
Hypotoniepatienten ist eine Verstärkung der Hypotonie durch eine Dosisreduktion
zu vermeiden.
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
Venlafaxin (Efectin®) und Milnacipran
((Ixel®, Dalcipran®)
sind spezifische Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI
specific serotonin and noradrenalin reuptake inhibitors), d.h. sie hemmen die
Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt ohne
die Trizyklika-Wirkungen auf andere Rezeptorsysteme.
Venlafaxin
Venlafaxin (Efectin® in Österreich, Efexor®,
Trevilor® und Trevilor® retard in der BRD) ist ein
selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) mit einem
Schwerpunkt auf dem serotonergen System. Diesen Wirkmechanismus findet man auch
bei trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, jedoch
weniger spezifisch, weshalb sehr unangenehme cholinerge Nebenwirkungen
auftreten.
Venlafaxin hemmt in niedriger
Dosierung die Serotonin-, in mittlerer zusätzlich die Noradrenalin- und in
hoher auch noch die Dopamin-Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt. Venlafaxin
ist zugelassen mit der Indikation für Depressionen mit und ohne begleitende
Angstsymptomatik sowie für die generalisierte Angststörung.
Venlafaxin
hat nur wenig Nebenwirkungen, wie diese bei anderen Antidepressiva nicht selten
sind (z.B. Sedierung, Hypotonie), weil andere Transmittersysteme nicht wesentlich
beeinflusst werden (am ehesten Übelkeit und Erbrechen, gelegentlich auch
Schwindel, Somnolenz, Schwitzen, Mundtrockenheit, Asthenie, Kopfschmerzen,
dosisabhängiger Blutdruckanstieg, Schlaflosigkeit, Agitiertheit).
Die
angstlösende Komponente von Venlafaxin wurde bei depressiven Patienten mit
gleichzeitiger Angstsymptomatik im Vergleich zu Fluoxetin und Plazebo bereits
nachgewiesen.
Die
Behandlung beginnt mit 75 mg pro Tag und steigt nach einer Woche auf 150 mg pro
Tag.
Milnacipran
Milnacipran ((Ixel®, Dalcipran®) hemmt selektiv die
Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin, ohne direkt die postsynaptischen
Rezeptoren zu beeinflussen. Das Mittel hat keine Auswirkungen auf die
cholinergen Rezeptoren, die H1-Histamin-rezeptoren, die dopaminergen
Rezeptoren, die Benzodiazepin- und Opiatrezeptoren. Gegenüber Venlafaxin hemmt
Milnacipran das serotonerge und das noradrenerge System in gleich starker
Weise.
Venlafaxin wirkt in niedriger Dosis wie ein SSRI, während die
noradrenerge Komponente kommt erst bei einer Tagesdosis von über 200 mg
zum Tragen kommt. Die Substanz weist im Gegensatz zu
den meisten SSRI und Trizyklika eine lineare Kinetik auf. Es besteht eine
lineare Beziehung zwischen der verabreichten Dosis und der Plasmakonzentration.
Kumulations- oder Sättigungsphänomene treten nicht auf. Es gibt keine
dosisabhängige Wirkung auf die verschiedenen Transmittersysteme und keine
Wechsel- und Nebenwirkungen wie bei den trizyklischen Antidepressiva. Die
Substanz unterliegt keiner Biotransformation durch das Zytochrom P450-System.
Bei Angstpatienten kann Milnacipran
wegen der cholinergen Nebenwirkungen (z.B. Verstopfung, Übelkeit, vermehrtes
Schwitzen, Tachykardie, Müdigkeit, Tremor) anfangs zu Agitation und
Unruhezuständen führen, sodass folgendes Vorgehen zu empfehlen ist: Beginn mit
25 mg, Steigerung auf 50 mg nach drei Tagen, später Steigerung auf 100 mg.
Gastrointestinale und sexuelle Nebenwirkungen sind seltener als bei den SSRI.
Duales Serotonerges Antidepressivum (DSA)
Nefazodon
Nefazodon (Dutonin® in Österreich, Nefadar®
in der BRD) ist ein dual-serotonerges Antidepressivum (DSA), ein
Serotonin-Antagonist und Rückaufnahmehemmer. Die Substanz wirkt auf beiden
Seiten der serotonergen Synapse: präsynaptisch mittelgradige Hemmung der
Serotonin-Wiederaufnahme, postsynaptisch Blockade der Serotonin-Rezeptoren. Die
zentralen Wirkmechanismen sind also die präsynaptische
Serotonin-Rückaufnahmehemmung und die postsynaptische
Serotonin-Rezeptor-Blockade, während die Noradrenalin-Rückaufnahmehemmung
gering ist.
Der
stimmungsaufhellende und angstlösende Effekt beruht primär auf einer
Verbesserung der 5-HT1A-vermittelten serotonergen Neurotransmission.
Durch die Hemmung der 5-HT2-Rezeptoren kommt es indirekt zu einer
Stimulation der postsynaptisch gelegenen 5-HT1A-Rezeptoren, über die
angstlösende und antidepressive Effekte vermittelt werden. Langfristig bewirkt
Nefazodon eine erwünschte Downregulation der 5-HT2-Rezeptoren und
eine Hochregulation der 5-HT1A-Rezeptoren. Nefazodon hat demnach ein
ähnliches Wirkprofil wie SSRI, jedoch mit einer besseren Verträglichkeit.
Nefazodon hat eine rasche und
gute angstlösende Wirkung (oft schon nach einer Woche), einen
stimmungsaufhellenden Effekt (nach 2-3 Wochen), beseitigt Schlafstörungen
(keine Beeinträchtigung des REM-Schlafes), wirkt beruhigend, ohne ausgeprägt
sedierend zu sein und hat wenig Nebenwirkungen (Übelkeit, Sedierung,
Mundtrockenheit, Schwindel, Verstopfung, Schwäche, verschwommenes Sehen,
orthostatische Hypotonie, Tachykardie), die im Behandlungsverlauf meist wieder
verschwinden. Es kann auch bei ängstlich-agitierten Patienten eingesetzt
werden.
Durch die postsynaptische
Serotonin-Rezeptorblockade werden die typischen serotonergen Nebenwirkungen wie
Übelkeit und Sexualstörungen vermieden. Die im Vergleich zu den SSRI gegebene
Verminderung der sexuellen Funktionsstörungen hängt mit dem Rezeptorprofil
zusammen. Nefazodon blockiert postsynaptisch die Serotoninrezeptoren, wodurch
die schlafanbahnende Wirkung induziert wird, sexuelle Funktionsstörungen jedoch
ausbleiben.
Nefazodon bindet nur schwach an
die die sexuelle Funktion mitregulierenden Histamin1-Rezeptoren und
die alpha1-adrenergen Rezeptoren. Im Vergleich zu Fluoxetin treten
auch Nebenwirkungen wie Angst, Unruhe und Zittern viel seltener auf. Dies wird
durch die geringere Verschreibung von Anxiolytika an Patienten mit Nefazodon im
Vergleich zu Patienten mit SSRI-Einnahme bestätigt. Im Unterschied zu Trazodon
fehlen bei Trazodon die antihistaminergen Rezeptorwirkungen. Die
vergleichsweise geringere sedierende Wirkung ist die Folge der hohen Affinität
für alpha1-Adrenozeptoren.
Nefazodon ist das einzige Antidepressivum, das ein physiologisches
Schlafprofil fördert. Die serotonerge Stimulation durch SSRI kann dagegen
Schlafstörungen bewirken. Eine Nachuntersuchung von 30.000 Patienten mit
SSRI-Behandlung ergab, dass über 30% wegen der im Rahmen der Behandlung
aufgetretenen Schlafstörungen Tranquilizer benötigten. Nefazodon sollte nicht
mit Buspiron kombiniert werden. Bei der Kombination mit Alprazolam (Xanor®)
ist Vorsicht geboten, weil es zu einer deutlichen Erhöhung des Plasmaspiegels
von Alprazolam kommt.
Nefazodon
wird bei Ängsten oft verschrieben. Die Behandlung beginnt mit 2-mal 100 mg
täglich und wird nach einer Woche mit 2-mal 200 mg täglich fortgeführt. Die größere
Dosis sollte am Abend, die kleinere Dosis in der Früh gegeben werden.
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI)
Reboxetin
Reboxetin (Edronax®) ist ein spezifischer
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI specific noradrenalin reuptake
inhibitor). Die Substanz hemmt den Rücktransport des Neurotransmitters
Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt in das vorgeschaltete Neuron. Der
Transport von Serotonin wird dagegen kaum beeinflusst. Es besteht keine Bindung
an muskarinischen, histaminergen, dopaminergen oder adrenergen Rezeptoren.
Dadurch wird es möglich, erstmals die Noradrenalin-Konzentration im Gehirn zu erhöhen
und die möglichen Nebenwirkungen trizyklischer Antidepressiva zu vermindern.
Reboxetin könnte – zumindest als Zusatztherapie
– besonders bei jene Angstpatienten eingesetzt werden, die sich antriebsschwach
und ständig müde fühlen. Das Mittel dient vor allem auch der sozialen
Aktivierung, die gerade bei depressiv gestimmten Angstpatienten sehr wichtig
ist. Im Vergleich zur Behandlung mit Trizyklika und SSRI tritt eine raschere
Verbesserung der sozialen Funktionsfähigkeit auf. Das Mittel führt zur
Steigerung von Interesse, Reizempfinden, Antrieb, Motivation, Energie und
Vigilanz.
Reboxetin kann vom ersten Tag an in voller
Wirkdosis gegeben werden, eine langsame Dosissteigerung ist unnötig. Die
antidepressive Wirkung setzt nach 14 Tagen ein.
Als
häufigste unerwünschte Nebenwirkungen treten Mundtrockenheit, Verstopfung,
Müdigkeit, Schlaflosigkeit, vermehrtes Schwitzen, Tachykardie, Schwindel,
Harnretension (hauptsächlich bei Männern) und Impotenz auf. Trotz fehlender
anticholinerger Eigenschaften führt Reboxetin häufig auch zu einem trockenen
Mund.
Interaktionseffekte, die zu einer Hemmung des Abbaus anderer Pharmaka
führen, scheinen nur in geringem Umfang aufzutreten.
Erste Studien weisen auf die Wirksamkeit bei Panikattacken hin und
stellen damit die reine Serotoninhypothese bei Angststörungen in Frage.
Die
neueren Antidepressiva wie Reboxetin, Nefazodon und Venlafaxin sind vor allem
auch Alternativen für jene Patienten, die nach einer Langzeiteinnahme von SSRI
eine erhebliche Gewichtszunahme erlebt haben.
Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker (SRE)
Tianeptin
Tianeptin (Stablon®) zählt zu den neueren Antidepressiva im
deutschsprachigen Raum, in Frankreich ist die Substanz bereits seit mehr als
einem Jahrzehnt zugelassen. Das Mittel ist ein
Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker (Enhancer). Statt selektiver
Serotonin-Wiederaufnahmehemmung erhöht Tianeptin die Serotonin-Rückaufnahme aus
dem synaptischen Spalt und widerspricht damit gängigen
Theorien, außerdem erhöht es die Feuerungsrate der Neuronen im Hippocampus. Es
bestehen keine MAO-Aktivität und keine Effekte an anderen Neurotransmittern
(keine Metabolisierung über das Cytochrom P 450). Bei gleich guter Wirksamkeit gegenüber SSRIs und besserer
Akzeptanz als Trizyklika weist die Substanz einige Vorteile auf, die den
Einsatz durchaus bei Angstpatienten überlegenswert machen. Das Mittel ist gut verträglich
und weist eine anxiolytische Komponente auf. Doppelblindstudien dazu fehlen
jedoch.
Serotonin-Modulatoren
Trazodon
Trazodon (Trittico® retard, Thombran®)
ist ein schwacher Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wirkt sedierend-angstlösend und
weist nur wenig Nebenwirkungen auf (keine anticholinergen Effekte), weshalb das
Mittel Angstpatienten gerne zur Beruhigung verschrieben wird (abendliche
Einnahme zwecks Reduktion von Nebenwirkungen). Zwecks besserer Verträglichkeit
wird das Mittel seit einigen Jahren als Retard-Präparat verkauft, wo der
Wirkstoff verzögert an den Körper abgegeben wird.
Als
Nebenwirkungen können zu Behandlungsbeginn folgende Beschwerden auftreten:
Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, orthostatische Hypotonie.
Tetrazyklische
Antidepressiva
Mianserin
Mianserin (Tolvon® in Österreich, Tolvin®
in Deutschland) ist eine tetrazyklische Verbindung und wirkt sedierend und
angstlösend. Es erfolgt eine selektive Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin,
nicht jedoch von Serotonin. Es treten kaum anticholinerge oder herzbezogene
Symptome auf.
Folgende
Nebenwirkungen sind insbesondere zu Behandlungsbeginn möglich: stärkere
Müdigkeit (bereits bei geringer Dosis) und orthostatische Hypotonie.
Blutbildschäden können nicht ausgeschlossen werden (regelmäßige
Blutbildkontrolle).
Kombinationspräparate
Es
gibt zur Angstbehandlung auch verschiedene Arten von Kombinationspräparaten:
1.
Kombination von
Tranquilizer und Antidepressivum: Harmomed® (Ö),
Limbatril® (D), Limbitrol® (Ö). Nach der
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft ist die routinemäßige
Verordnung fixer Kombinationen von Tranquilizern und Antidepressiva nur selten
vertretbar. Der Tranquilizeranteil und die damit gegebene Abhängigkeitsgefahr
ist zu groß, das Antidepressivum nicht individuell dosierbar.
2. Kombination von Tranquilizer und Beta-Blocker: Betamed® (Ö) ist ein Kombinationspräparat für Angstsyndrome
mit gleich stark ausgeprägten körperlichen Beschwerden. Wegen des
Tranquilizeranteils ist eine kurze Anwendungszeit ratsam.
3. Kombination von Antidepressivum und Neuroleptikum: Deanxit® (Ö) und Longopax® (D) werden von vielen
Ärzten als Tranquilizeralternative geschätzt, verschiedentlich aber auch als
nicht sinnvoll bezeichnet wegen der fehlenden individuellen Dosierbarkeit sowie
wegen des Neuroleptikumanteils. Als Mittel bei Panikstörung sind diese Präparate
nicht geeignet, SSRI sind vorzuziehen.
Dosierungsempfehlungen
von Psychopharmaka bei Angststörungen
In verschiedenen Fachbüchern und
Fachzeitschriften gibt es genaue Empfehlungen, welche Medikamente bei welcher
Angststörung in welcher Dosierung zu verabreichen sind. In Tab. 3 werden die
üblichen medikamentösen Verordnungen bei Angststörungen zusammengefasst. Diese
Angaben stellen nur allgemeine Richtwerte dar.
Bei
einer Pharmakotherapie werden drei Phasen unterschieden:
l
Akutphase: bis 8 Wochen, höhere Dosierung erforderlich, eine Besserung sollte
innerhalb von 3 Monaten einsetzen, anderenfalls sollte eine Umstellung
erfolgen.
l
Erhaltungsphase: bis
6 Monate, langsame Dosisreduktion bei Besserung.
l
Rezidivprophylaxe: bis
1 Jahr und länger, niedrigst mögliche Dosierung.
Zwecks
besserer Verträglichkeit wird zuerst oft einschleichend eine niedrige Dosis
verabreicht, erst später wird auf die Zieldosis umgestellt. Menschen mit
Panikstörung reagieren sehr empfindlich auf Überdosierungen und mögliche
Nebenwirkungen von Medikamenten, sodass der richtigen Einstellung eine große
Bedeutung zukommt.
Bei
älteren Menschen sind oft niedrigere Dosierungen ausreichend, weil der Abbau
der Medikamente langsamer erfolgt. Es ist stets auch auf mögliche
Wechselwirkungen mit anderen Psychopharmaka sowie mit anderen einzunehmenden
Medikamenten zu achten (z.B. Blutdruckabsenkung bei gleichzeitiger Beta-Blocker-Einnahme).
Bei
unzureichender Wirkung führt eine Dosiserhöhung oft zu keiner Verbesserung,
sondern zu einer Verschlechterung aufgrund der zunehmenden Nebenwirkungen. In
diesem Fall ist neben einem Wechsel des Präparats auch eine
Kombinationstherapie mit zwei verschiedenen Antidepressiva anstelle einer
Monotherapie zu überlegen.
Nach
Metaanalysen von Medikamentenstudien an depressiven Patienten sprechen nur 51%
der ambulanten Patienten auf eine Monotherapie mit trizyklischen Antidepressiv
und 47% auf eine Monotherapie mit SSRI an, während in klinischen Studien bei
einer Monotherapie Erfolgsraten von 60-70% berichtet wurden.
Diese
Erkenntnisse können vielleicht auch auf die medikamentöse Behandlung von
Angstpatienten übertragen werden, vor allem dann, wenn gleichzeitig auch eine
depressive Symptomatik gegeben sein sollte. Neben einem SSRI (z.B. Citalopram,
Paroxetin, Sertralin) kann daher zur Aktivierung ein NARI (Reboxetin) und zur
Dämpfung ein anderes Antipressivum (Trazodon) nötig sein.
Tab. 3: Dosierungsempfehlungen
bei Angstbehandlungen
|
Chemische
Bezeichnung
|
Handelsname
(häufige Präparate)
|
Dosierung zu Beginn (mg)
|
Übliche Tages-
dosis (mg)
|
|
Benzodiazepine
|
|
|
|
|
Alprazolam
|
Xanor®
(Ö), Xanax® (D), Tafil® (D)
|
0,25-0,5
|
0,75-4
|
|
Bromazepam
|
Lexotanil®
(D/Ö)
|
3-6
|
6
|
|
Chlordiazepoxid
|
Librium® (D)
|
5
|
15-50
|
|
Clobazam
|
Frisium®
(D/Ö)
|
10-30
|
20-30
|
|
Clonazepam
|
Rivotril®
(D/Ö)
|
0,5-1
|
1-6
|
|
Diazepam
|
Valium®
(D/Ö), Gewacalm® (Ö)
|
5
|
5-20
|
|
Dikaliumclorazepat
|
Tranxilium®
(D/Ö)
|
10
|
10-50
|
|
Lorazepam
|
Temesta® (Ö), Tavor® (D)
|
0,5-1
|
1-3
|
|
Oxazepam
|
Adumbran®
(D/Ö), Praxiten® (D/Ö)
|
10
|
20-40
|
|
|
|
|
|
|
Nicht-Benzodiazepine
|
|
|
|
|
Buspiron
|
Buspar® (Ö), Bespar® (D)
|
5-10
|
15-30
|
|
Opipramol
|
Insidon® (D/Ö)
|
50
|
50-300
|
|
Trizyklische
Antidepressiva
|
|
|
|
|
Amitriptylin
|
Saroten®
(D/Ö), Tryptizol® (Ö)
|
50-100
|
100-150
|
|
Clomipramin
|
Anafranil® (D/Ö)
|
25-50
|
75-150
|
|
Doxepin
|
Aponal®, Sinquan® (D),
Sinequan® (Ö)
|
50-100
|
100-150
|
|
Imipramin
|
Tofranil®
(D/Ö)
|
25-50
|
75-150
|
|
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
(SSRI)
|
|
|
|
|
Citalopram
|
Seropram® (Ö), Seralgan®
(Ö)
Cipramil® (D), Sepram® (D)
|
10
|
20-40
|
|
Fluoxetin
|
Fluctine®
(Ö), Mutan® (Ö), Flux® (Ö)
Fluoxetin
„Lannacher“ ® (Ö), Positivum+ (Ö)
Fluctin® (D), Fluoxetin stada®
(D)
Fluoxetin-ratiopharm® (D),
Fluox-Puren® (D)
|
5-10
|
20-40
|
|
Fluvoxamin
|
Floxyfral® (D/Ö), Fevarin®
(D)
|
25-50
|
100-150
|
|
Paroxetin
|
Seroxat® (D/Ö), Tagonis® (D)
|
10
|
20-40
|
|
Sertralin
|
Gladem®
(D/Ö), Tresleen® (Ö), Zoloft® (D)
|
25
|
50-100
|
|
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
(SNRI)
|
|
|
|
Milnacipran
|
Dalcipran®
(Ö), Ixel® (Ö)
|
50
|
100
|
|
Venlafaxin
|
Efectin® (Ö), Efexor®
(D), Trevilor® (D)
|
50
|
100
|
|
Serotonin-Wiederaufnahme-verstärker (SRE)
|
|
|
|
|
Tianeptin
|
Stablon® (Ö)
|
37,5
|
37,5
|
|
Noradrenalin-Serotonin-spezifische-Antidepressiva
(NaSSA)
|
|
|
|
|
Mirtazapin
|
Remeron®
(Ö), Remergil® (D)
|
15
|
30-45
|
|
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
(NARI)
|
|
|
|
|
Reboxetin
|
Edronax®
(D/Ö)
|
4
|
4-8
|
|
Duales Serotonerges
Antidepressivum (DSA)
|
|
|
|
|
Nefazodon
|
Dutonin®
(Ö), Nefadar® (D)
|
50-100
|
150-400
|
|
Serotonin-Modulatoren
|
|
|
|
|
Trazodon
|
Trittico® (Ö), Thombran®
(D)
|
50
|
150-200
|
|
Irreversibile MAO-Hemmer
|
|
|
|
|
Tranylcypromin
|
Jatrosom N® (D), Parnate®
(D)
|
5
|
20-40
|
|
Reversible
MAO-A-Hemmer (RIMA)
|
|
|
|
|
Moclobemid
|
Aurorix® (D/Ö)
|
150
|
300-600
|
Tetrazyklische
Antidepressiva
|
|
|
|
|
Mianserin
|
Tolvon® (Ö), Tolvin® (D)
|
30
|
30-60
|
|
Beta-Blocker
|
|
|
|
|
Propranolol
|
Inderal®
(Ö), Dociton® (D)
|
10
|
10-40
|
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